Торизел конц. д/приг. р-ра д/инф. 30мг фл. 1,2 мл х 1+р-ль фл. 1,8млх1

Фармацевтическая несовместимость
Лекарственный препарат Торизел нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, исключая 0,9 % раствор натрия хлорида. В связи с опасностью выпадения осадка концентрат препарата Торизел не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузий, а нужно предварительно разбавлять прилагаемым растворителем! Препарат Торизел содержит полисорбат-80, который, присутствуя в растворе, повышает скорость экстракции диэтилгексафталата из поливинилхлорида, что следует учитывать при подготовке и введении раствора препарата. Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5 Совместное применение препарата Торизел с рифампицином, мощным индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, существенно не влияло на Сmах и AUC темсиролимуса после его внутривенного введения, но уменьшало Сmаx сиролимуса на 65 % и AUC на 56 % по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Таким образом, следует избегать одновременного применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP3A5, в частности, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина и препаратов зверобоя продырявленного. В случае, если одновременное применение указанных препаратов необходимо, следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата Торизел до 50 мг в неделю. У пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4/5 ввиду необходимости приема высоких доз темсиролимуса. Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение препарата Торизел в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, существенно не влияет на Сmах и AUC темсиролимуса; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3,1 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2,3 раза по сравнению с монотерапией препаратом Торизел. Лекарственные средства, являющиеся мощными ингибиторами активности изофермента CYP3A4, например, ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), нефазодон увеличивают концентрацию сиролимуса в крови. Следует избегать одновременного применения препарата Торизел с препаратами, способными значительно ингибировать изофермент CYP3A4. В сочетании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4, например, блокаторами "медленных" кальциевых каналов (в т.ч. дилтиаземом, верапамилом), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (апрепитантом), циметидином, флувоксамином, флуконазолом и грейпфрутовым соком, препарат Торизел следует применять с осторожностью у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 25 мг, и следует избегать такого сочетания у пациентов, получающих темсиролимус в дозе выше 25 мг. Следует рассмотреть возможность применения других препаратов, не обладающих ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A4. Следует соблюдать осторожность во время одновременного применения препарата Торизел" в дозе 175 мг с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический индекс. Применение препарата Торизел не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата изофермента CYP2D6. Не ожидается значимого клинического воздействия при совместном применении препарата Торизел" с лекарственными средствами, которые метаболизируются посредством изофермента CYP2D6. В исследованиях in vitro темсиролимус ингибировал транспорт дигоксина (субстрат Р-гликопротеина), при этом значение ингибирующей концентрации (IC50) составляло около 2 мкмоль. Изучение ингибирования Р-гликопротеина in vivo не проводилось. Стах у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших темсиролимус внутривенно в дозе 175 мг, составила 2,6 мкмоль. В связи с этим, при совместном назначении темсиролимуса с субстратами Р-гликопротеина (в т.ч. дигоксином, винкристином, колхицином, паклитакселом) необходимо осуществлять тщательный мониторинг побочных реакций. Клиническое значение одновременного применения субстратов Р-гликопротеина и темсиролимуса неизвестно. Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими, как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких. Одновременное применение темсиролимуса и сунитиниба приводит к развитию токсичности, лимитирующей дозу препаратов. Данный побочный эффект может проявляться макуло-папулезной сыпью, подагрой и/или целлюлитом, требующими госпитализации.

В ходе клинических исследований отмечались следующие серьезные нежелательные явления, связь которых с терапией препаратом Торизел нельзя исключить: реакции гиперчувствительности и/или инфузионные реакции (включая нежелательные явления, представляющие угрозу для жизни и, в редких случаях, со смертельным исходом), гипергликемия и/или непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран, тромбоцитопения, нейтропения (включая фебрильную нейтропению), тромбоэмболия легочной артерии.
Наиболее частыми (как минимум в 20 % случаев) нежелательными явлениями являются: анемия, тошнота, сыпь (в том числе зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в том числе отек лица, периферический отек), астения, слабость, тромбоцитопения, диарея, повышение температуры тела, носовое кровотечение, воспаление слизистых оболочек, стоматит, рвота, гипергликемия, гиперхолестеринемия, извращение вкусовых ощущений, кожный зуд, кашель, инфекции, пневмония, одышка.
Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Торизел и интерферона альфа.
Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с почечно-клеточным раком, но не выявлялись у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны: анафилаксия, нарушение заживления ран, почечная недостаточность с летальным исходом, перикардиальный выпот (включая случаи, требующие вмешательства), судороги и тромбоэмболия легочной артерии. Следующие побочные реакции выявлялись в ходе исследований при применении препарата Торизел у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, но не выявлялись у пациентов с почечно-клеточным раком: тромбоцитопения и нейтропения (включая фебрильную нейтропению).
Развитие нежелательных реакций после введения темсиролимуса в дозе 175 мг в неделю у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны (таких как, инфекции или тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести), наблюдается чаще, чем у пациентов, получающих темсиролимус в дозе 75 мг в неделю при обычном режиме.
Нежелательные реакции распределены по частоте в соответствии со следующей градацией: очень частые - более 1/10; частые - более 1/100, но менее 1/10; нечастые - более 1/1000, но менее 1/100.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения**, нейтропения, анемия; частые - лейкопения**, лимфопения.
Со стороны нервной системы: очень частые - извращение вкусовых ощущений, бессонница, головная боль; частые - отсутствие вкусовых ощущений, сонливость, парестезия, головокружение, депрессия, тревога; нечастые - внутричерепное кровоизлияние, судороги.
Со стороны органа зрения: частые - конъюнктивит, нарушение слезоотделения; нечастые - кровоизлияние в глазное яблоко***.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - венозные тромбоэмболические осложнения (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, в некоторых случаях с летальным исходом), повышение артериального давления, тромбофлебит; нечастые - перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие вмешательства.
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень частые - одышка, носовое кровотечение**, кашель, бронхит*, фарингит, ринит, синусит, фолликулит, пневмония (включая интерстициальную пневмонию); частые - пневмонит, плевральный выпот (включая случаи с летальным исходом), инфекции верхних дыхательных путей, интерстициальные заболевания легких; нечастые - ларингит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, тошнота, рвота, стоматит (включая афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, глоссит, боль во рту), мукозит, диарея, анорексия, запор; частые - вздутие живота, гингивит, гастрит**, дисфагия, боль в области ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракта (включая анальное, ректальное, геморроидальное кровотечение, кровотечение из губ, в ротовую полость, кровотечение из десен); нечастые - перфорация кишечника (имеется сообщение об одном летальном исходе).
Со стороны мочеполовой системы: очень частые - инфекции мочевыводящих путей (включая цистит), дизурия, гематурия, учащение мочеиспускания; частые - почечная недостаточность (включая случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь (в том числе пятнистопапулезная, пустулезная сыпь, экзема, зудящая сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, папулезная сыпь), крапивница (включая генерализованную крапивницу), кожный зуд, акне, нарушение структуры ногтевой пластины, сухость кожи; частые - эксфолиативный дерматит, экхимозы***, петехии***.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень частые - боль в спине, артралгия; частые - миалгия (включая спазмы мышц нижних конечностей).
Со стороны иммунной системы: частые - аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Нарушения метаболизма и питания: очень частые - гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, снижение аппетита; частые - гипофосфатемия, сахарный диабет, дегидратация, гипокальциемия.
Лабораторные показатели: очень частые - повышение концентрации креатинина в плазме крови; частые - повышение активности ACT и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Прочие: очень частые - боль в грудной клетке, отеки (включая генерализованные отеки, периферические отеки, отек лица, отек мошонки, отек гениталий), повышение температуры тела, слабость, астения (имеется сообщение об одном летальном исходе), присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций (в том числе целлюлит, опоясывающий герпес, герпес слизистой оболочки ротовой полости, герпес глаз, простой герпес, абсцесс, грипп, раневые инфекции (включая послеоперационные раны)); частые - замедленное заживление ран, озноб, сепсис* (включая септический шок), кандидоз кожи и слизистых оболочек, грибковые инфекции/грибковый дерматит, боль различной локализации.
* нежелательные реакции 3 и более степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.
** нежелательные реакции всех степеней в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в большинстве случаев в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.
*** все нежелательные реакции 1 и 2 степени в соответствии с критериями оценки степени тяжести наиболее частых нежелательных явлений Национального института рака США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) наблюдались в ходе клинических исследований применения темсиролимуса для лечения лимфомы из клеток мантийной зоны.
В ходе постмаркетинговых исследований применения препарата Торизел отмечались случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона, рабдомиолиза, реакций по типу ангионевротического отека, пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci.

Специфические рекомендации при передозировке препарата Торизел отсутствуют. Применение препарата Торизел в виде многократного внутривенного введения в дозе 220 мг/м не сопровождалось нежелательными явлениями.
Введение Торизела в дозе 330 мг дважды в течение недели у одного пациента привело к ректальному кровотечению III степени и диарее II степени.

- Гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в том числе сиролимусу), полисорбату-80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав лекарственного препарата Торизел.
- Нарушение функции печени средней и тяжелой степени тяжести с концентрацией билирубина в плазме крови в 1,5 раза и более превышающей верхнюю границу нормы.
- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно).
- Беременность и период грудного вскармливания.

Лечение препаратом Торизел необходимо проводить под наблюдением врача-онколога.
У пациентов пожилого возраста повышена вероятность развития ряда нежелательных реакций, в т.ч. отека лица и пневмонии.
Т.к. темсиролимус практически не выводится почками, исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью разной степени и находящихся на гемодиализе не проводились.
У пациентов с опухолями ЦНС (первичные опухоли или метастазы в ЦНС) и/или получающих терапию антикоагулянтами может повыситься риск развития внутричерепного кровоизлияния (в т.ч. с летальным исходом) при применении темсиролимуса.
Почечная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом) наблюдалась у пациентов, получающих препарат Торизел для лечения распространенного почечно-клеточного рака и/или с ранее существовавшей почечной недостаточностью.
Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и интерфероном альфа.
Лечение препаратом Торизел может осложняться развитием реакций гиперчувствительности или инфузионных реакций, включая жизнеугрожающие, в редких случаях со смертельным исходом. Эти реакции могут развиваться в самом начале инфузии препарата, но могут и проявляться в ходе последующих в/в введений. Во время в/в инфузии больные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением. Введение препарата должно быть приостановлено у всех больных, у которых развиваются тяжелые инфузионные реакции. Решение вопроса о продолжении лечения должно быть основано на оценке соотношения пользы и риска. Если у пациента развилась реакция гиперчувствительности во время введения препарата Торизел, необходимо прекратить инфузию и осуществлять наблюдение за больным, как минимум, в течение 30-60 мин (в зависимости от выраженности реакции). По усмотрению врача лечение может быть возобновлено: в этом случае за 30 мин до начала инфузии следует ввести блокатор H1-гистаминовых рецепторов (например дифенгидрамин), если этот препарат не вводился ранее, и/или блокатор Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин в дозе 20 мг или ранитидин в дозе 50 мг в/в). Эффективность глюкокортикоидов в этих ситуациях не была показана. Затем можно возобновить инфузию с меньшей скоростью (до 60 мин). В связи с рекомендацией использования антигистаминных препаратов до начала в/в введения препарата Торизел, применять его необходимо с осторожностью у пациентов с гиперчувствительностью к антигистаминным препаратам в анамнезе или у больных, которым противопоказано вводить антигистаминные препараты по другим причинам.
Следует проявлять осторожность при назначении препарата Торизел пациентам, ранее проявившим гиперчувствительность к сиролимусу - основному метаболиту темсиролимуса.
Пациентов, особенно страдающих сахарным диабетом, следует проинформировать о возможности повышения концентрации глюкозы в крови на фоне терапии препаратом Торизел. Это может потребовать увеличения дозы или назначения инсулина и/или гипогликемической терапии. Больным следует сообщать лечащему врачу о случаях чрезмерной жажды или увеличения объема мочи или частоты мочеиспускания.
Больных следует наблюдать с целью своевременного выявления симптомов респираторных заболеваний, в связи с тем что на фоне терапии были отмечены случаи развития неспецифического интерстициального пневмонита, в редких случаях приводящего к летальному исходу.
Применение препарата Торизел у больных почечно-клеточным раком сопровождалось увеличением концентрации триглицеридов и холестерина в сыворотке крови. Это может потребовать назначения или увеличения дозы гиполипидемических препаратов. До и во время применения препарата следует измерять концентрацию холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.
Применение препарата Торизел сопровождалось ухудшением заживления ран, поэтому его следует использовать с осторожностью в периоперационном периоде.
У некоторых больных, получающих одновременно темсиролимус и ингибиторы АПФ, отмечались реакции, сходные с ангионевротическим отеком, в т.ч. отсроченные реакции (возникающие спустя 2 мес после начала лечения).
Препарат Торизел, как и другие иммунодепрессанты, может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. На фоне лечения препаратом следует избегать применения живых вакцин.
Препарат Торизел (смесь "концентрат-растворитель") содержит 35 об.% этанола, т.е. до 693,5 мг на дозу, что эквивалентно 17,6 мл пива или 7,3 мл вина на дозу. Это может представлять угрозу для людей, страдающих алкоголизмом. Этот факт также следует учитывать при лечении больных из групп высокого риска, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией.
Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Не проводилось исследований влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Распространенный почечно-клеточный рак.
Рецидивирующая и/или рефрактерная лимфома из клеток мантийной зоны.

Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс белок-темсиролимус, который, в свою очередь, связываясь с mTOR-киназой, подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток.
Ингибирование активности mTOR-киназы приводит к прекращению роста опухолевых клеток в G1 фазе, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и, как следствие, - способность к контролю активности факторов трансляции белков, в частности, 4Е-ВР1 и S6K (оба "подчиняются" mTOR в Р13-киназном/АКТ пути), что, в свою очередь, контролирует деление клетки.
Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2 альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксической микросреде и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.
Данные об эффективности и безопасности препарата Торизел получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенным почечно-клеточным раком и у больных лимфомой из клеток мантийной зоны.

Противоопухолевые средства - ингибиторы протеинкиназ.