Гилениа капс. 0,5мг №28
Гилениа капс. 0,5мг №28
Внешний вид товара может отличаться от изображенного на фотографии
Нет в наличии
Производитель: NOVARTIS PHARMA AG
Действующее вещество: Финголимод
Гилениа - все лекарственные формы
1 097.60 бонусов
Инструкция Гилениа капс. 0,5мг №28
Инструкция
Описание
Условия хранения Взаимодействие с другими препаратами Состав Побочное действие Передозировка Способ применения и дозы Противопоказания Меры предосторожности Особые указания Применение при беременности и в период лактации Показания к применению Фармакокинетика Фармакологическое действие Описание товара Срок годности Форма выпуска
Условия хранения Взаимодействие с другими препаратами Состав Побочное действие Передозировка Способ применения и дозы Противопоказания Меры предосторожности Особые указания Применение при беременности и в период лактации Показания к применению Фармакокинетика Фармакологическое действие Описание товара Срок годности Форма выпуска
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Взаимодействие с другими препаратами
Фармакодинамическое взаимодействие
Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных.
В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.
Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.
Ограничен опыт применения препарата Гилениа® у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксином). Применение этих препаратов в комбинации с препаратом Гилениа® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, препарат Гилениа® не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом Гилениа®, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений, или проведение соответствующего мониторинга.
Применение препарата Гилениа® у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат Гилениа® не следует применять вместе с данными противоаритмическими препаратами.
Фармакокинетическое взаимодействие
Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно.
Влияние финголимода и финголимодфосфата на метаболизм одновременно применяемых препаратов
Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата клинически маловероятно.
Способность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых препаратов
В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1А2,4F2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно.
Транспортные белки
Препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.
Циклоспорин
Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.
Кетоконазол
В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза).
Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем
Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияния на экспозицию финголимода и финголимодфосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимодфосфата.
Карбамазепин
Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки и 2 мг финголимода однократно существенно не повлияло на AUC финголимода и финголимодфосфата, уменьшив их приблизительно на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.
Потенциальные лекарственные взаимодействия
В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (≤20%) финголимода и финголимодфосфата.
Вакцинация
Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.
Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, следует соблюдать осторожность при применении финголимода вместе с противоопухолевыми средствами, иммунодепрессантами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или иммуномодуляторами. Поскольку глюкокортикостероиды обладают иммунодепрессивным действием, продолжительность лечения и их дозу при одновременном применении с финголимодом следует корректировать, основываясь на клинических данных.
В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций.
Необходимо с осторожностью применять финголимод у пациентов, получавших ранее в течение длительного времени такие препараты, как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон.
Ограничен опыт применения препарата Гилениа® у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, блокаторами "медленных" кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими препаратами, которые могут снижать частоту сердечных сокращений (например, дигоксином). Применение этих препаратов в комбинации с препаратом Гилениа® может сопровождаться развитием выраженной брадикардии и блокады сердца. При приеме финголимода в комбинации с атенололом ЧСС дополнительно снижается на 15% (при приеме с дилтиаземом такого эффекта не наблюдается). Ввиду мощного сочетанного влияния на частоту сердечных сокращений, препарат Гилениа® не рекомендуется применять у пациентов, в настоящее время получающих эти лекарственные средства. Если предполагается лечение препаратом Гилениа®, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений, или проведение соответствующего мониторинга.
Применение препарата Гилениа® у пациентов, получающих антиаритмические препараты IA класса (например, хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), не изучалось. Поскольку при применении антиаритмических препаратов IA и III классов возможно развитие брадиаритмии, препарат Гилениа® не следует применять вместе с данными противоаритмическими препаратами.
Фармакокинетическое взаимодействие
Финголимод первично метаболизируется с участием цитохрома Р450 4F2 и, возможно, других изоферментов CYP4F. In vitro в гепатоцитах в случае значительного индуцирования изофермент CYP3A4 также может участвовать в метаболизме финголимода. В связи с вышесказанным, влияние финголимода и финголимодфосфата на клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью основных изоферментов CYP, маловероятно.
Влияние финголимода и финголимодфосфата на метаболизм одновременно применяемых препаратов
Исследования in vitro показали, что финголимод и финголимодфосфат почти или вовсе не способны подавлять активность изоферментов цитохрома Р450 человека (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11). Таким образом, снижение клиренса препаратов, метаболизирующихся главным образом основными изоферментами цитохрома Р450, в присутствии финголимода и финголимодфосфата клинически маловероятно.
Способность финголимода и финголимодфосфата индуцировать свой собственный метаболизм и/или метаболизм одновременно применяемых препаратов
В исследованиях in vitro финголимод не индуцировал мРНК изоферментов цитохрома 3А4, 1А2,4F2 и АВСВ1 (Р-гликопротеин), а также активность изоферментов цитохрома 3А, 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 4F2; финголимодфосфат не обладал индуцирующим действием в отношении изоферментов цитохрома. Таким образом, повышение активности различных изоферментов цитохрома Р450 и АВСВ1 в присутствии финголимода маловероятно.
Транспортные белки
Препарат, вероятно, не нарушает всасывание и выведение из клетки лекарственных средств и других веществ, являющихся субстратами основных транспортных белков.
Циклоспорин
Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае однократного или многократного применения не менялась.
Пероральные контрацептивы
Одновременное применение финголимода в дозе 0,5 мг в сутки и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению эффектов пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований, воздействие пероральных контрацептивов, содержащих прогестагены, на финголимод не ожидается.
Кетоконазол
В случае одновременного применения кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесного состояния) и финголимода (в дозе 5 мг однократно) отмечалось умеренное увеличение AUC финголимода и финголимодфосфата (в 1,7 раза).
Изопреналин, атропин, атенолол и дилтиазем
Одновременное применение изопреналина или атропина не оказывало влияния на экспозицию финголимода и финголимодфосфата. Одновременное применение атенолола и дилтиазема не влияло на фармакокинетику финголимода или финголимодфосфата.
Карбамазепин
Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки и 2 мг финголимода однократно существенно не повлияло на AUC финголимода и финголимодфосфата, уменьшив их приблизительно на 40%. Одновременное применение карбамазепина с финголимодом может снижать эффективность последнего.
Потенциальные лекарственные взаимодействия
В клинических исследованиях у пациентов с РРС не отмечалось значительного влияния флуоксетина и пароксетина (мощные ингибиторы изофермента CYP2D6) на концентрацию финголимода или финголимодфосфата. Баклофен, габапентин, оксибутинин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию (≤20%) финголимода и финголимодфосфата.
Вакцинация
Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Во время терапии препаратом, а также в течение 2-х месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной.
Состав
1 капсула содержит:
активное вещество: финголимода гидрохлорид 0,56 мг, соответствует 0,50 мг финголимода основанию;
вспомогательные вещества: маннитол 46,48 мг, магния стеарат 0,96 мг;
оболочка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,164 мг, титана диоксид (Е 171) 1,022 мг, желатин 46,81 мг, печатные чернила черные; шеллак (Е 904), пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель железа оксид черный; печатные чернила желтые: шеллак (Е 904), пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, диметикон.
активное вещество: финголимода гидрохлорид 0,56 мг, соответствует 0,50 мг финголимода основанию;
вспомогательные вещества: маннитол 46,48 мг, магния стеарат 0,96 мг;
оболочка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,164 мг, титана диоксид (Е 171) 1,022 мг, желатин 46,81 мг, печатные чернила черные; шеллак (Е 904), пропиленгликоль, калия гидроксид, краситель железа оксид черный; печатные чернила желтые: шеллак (Е 904), пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый, титана диоксид, диметикон.
Побочное действие
Ниже представлены нежелательные явления, выявленные в результате трех клинических исследований у 2431 пациента с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. При применении препарата Гилениа® в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные нежелательные явления (НЯ): инфекции, макулярный отек и преходящая атриовентрикулярная блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10%) при применении препарата в дозе 0,5 мг наблюдались головная боль, повышение активности "печеночных" трансаминаз, диарея, кашель, грипп, синусит и боль в спине. Самой частой причиной (частота более 1%) прекращения терапии препаратом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности аланинаминотрансферазы (AЛT) (2,2%).
Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, < 1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (< 1/10,000), включая отдельные сообщения. Поскольку к пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенной численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано: "частота неизвестна". НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - грипп, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например, опоясывающий лишай; отрубевидный лишай; нечасто - пневмония*.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, сыпь.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.
Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - сниженное настроение.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.
Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.
Нарушения со стороны сосудов: повышение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в синие.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" ферментов (AЛT, ГГТ, ACT); часто - повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.
* НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как "вероятная".
Инфекции
При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой и группе плацебо. Однако у пациентов, получавших препарат Гилениа®, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе применения плацебо - 1,4%.
Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой применения плацебо.
Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственной связи между летальными исходами и применением препарата Гилениа® не установлено.
Неврологические нарушения
Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.
Нарушения со стороны сосудов
При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.
Макулярный отек
При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%, В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения, В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.
Брадиаритмия
В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.
В клинических исследованиях в начале терапии препаратом Гилениа® в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) 1 степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) наблюдалась у 4,7% пациентов (1,6% в группе и та небо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы препарата Гилениа®, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.
Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом препарата Гилениа® и данными событиями не доказана.
Дыхательная система
В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.
Повышение артериального давления
В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД, в среднем на 3 мм рт. ст. - систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
Нарушение функции печени
В клинических исследованиях у пациентов, получивших лечение препаратом Гилениа®, отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев - в ≥5 ВГН по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.
Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии,
Лимфомы
По данным клинических и пострегистрационных исследовании, у пациентов, получавших препарат Гилениа®, отмечалось развитие лимфом, как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).
В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекции, в том числе изолированные случаи развития криптококкового менингита.
Гемофагоцитарный синдром
В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.
Ниже представлены нежелательные явления (НЯ) в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1,000, < 1/100); редко (≥1/10,000, <1/1,000); очень редко (< 1/10,000), включая отдельные сообщения. Поскольку к пострегистрационном периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенной численности, оценить частоту их встречаемости не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано: "частота неизвестна". НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы частоты НЯ располагаются в порядке убывания степени тяжести.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - грипп, синусит; часто - бронхит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, например, опоясывающий лишай; отрубевидный лишай; нечасто - пневмония*.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность, сыпь.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лимфопения, лейкопения.
Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - сниженное настроение.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, мигрень; редко - синдром обратимой задней энцефалопатии*.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - макулярный отек.
Нарушения со стороны сердца: часто - брадикардия, атриовентрикулярная блокада.
Нарушения со стороны сосудов: повышение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема, алопеция, зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в синие.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности "печеночных" ферментов (AЛT, ГГТ, ACT); часто - повышение концентрации триглицеридов крови; нечасто - нейтропения.
* НЯ, связь которых с приемом препарата расценивается как "вероятная".
Инфекции
При применении препарата в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе (0,5 мг 1 раз в сутки) у пациентов с РРС общая частота инфекций (65,1%) была сходной с таковой и группе плацебо. Однако у пациентов, получавших препарат Гилениа®, чаще отмечались бронхит, опоясывающий лишай и пневмония. Частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, была равна 1,6%, в группе применения плацебо - 1,4%.
Имеются данные о крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом Varicella Zoster, у пациентов, одновременно получавших длительную терапию глюкокортикостероидами (более пяти дней) с целью лечения рецидивов РРС, однако причинно-следственной связи между лечением и летальным исходом не установлено. В клинических исследованиях при применении финголимода у пациентов с РРС, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов (в течение пяти дней), не отмечалось повышения частоты инфекций по сравнению с группой применения плацебо.
Имеются также данные о других крайне редких смертельных случаях, обусловленных инфицированием вирусом герпеса, однако причинно-следственной связи между летальными исходами и применением препарата Гилениа® не установлено.
Неврологические нарушения
Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (от 1,25 мг до 5,0 мг), с развитием ишемических и геморрагических атак, а также синдрома обратимой задней энцефалопатии. Также отмечались случаи развития атипичных неврологических поражений, такие как ОДЭМ (острый диссеминированный энцефаломиелит)-подобные состояния.
Нарушения со стороны сосудов
При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг отмечались окклюзии периферических артерий. Имеются единичные сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии, а также ишемического и геморрагического инсульта при применении финголимода в дозе 0,5 мг.
Макулярный отек
При применении препарата в рекомендуемой дозе в клинических исследованиях у пациентов с РРС частота отека макулы составляла 0,54%, В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3-4 месяцев после начала лечения, В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения препаратом в большинстве случаев происходило снижение выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита.
Брадиаритмия
В клинических исследованиях в начале лечения препаратом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости. При этом максимальное снижение ЧСС наблюдается в течение 6 часов после приема препарата (среднее снижение на 12-13 ударов в минуту), и 70% отрицательного хронотропного эффекта достигается в первый день применения.
В клинических исследованиях в начале терапии препаратом Гилениа® в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС атриовентрикулярная блокада (АВ блокада) 1 степени (удлинение времени проведения импульса при ЭКГ) наблюдалась у 4,7% пациентов (1,6% в группе и та небо). АВ блокада II степени была выявлена у менее чем 0,2% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в клинических исследованиях, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными и бессимптомными, не требовали терапии, и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как снижение АД, головокружение, усталость и/или ощущение сердцебиения, которые также самостоятельно разрешались в течение 24 часов. В пострегистрационном периоде описаны отдельные случаи полной АВ-блокады после приема первой дозы препарата Гилениа®, которые носили преходящий характер и спонтанно разрешались. Хотя в большинстве случаев для купирования данных НЯ не требовалось медицинского вмешательства, в одном случае в клиническом исследовании у пациента, получавшего препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе, бессимптомная АВ блокада II степени типа Мобитц I была купирована с помощью изопреналина.
Отмечены случаи асистолии и необъяснимой внезапной смерти после первого приема препарата, однако связь между приемом препарата Гилениа® и данными событиями не доказана.
Дыхательная система
В клиническом исследовании после первого месяца применения препарата в дозе 0,5 мг отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха за 1-ую секунду (ОФВ1) и диффузионной способности легких по углерода монооксиду (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. Отмена терапии сопровождалась нормализацией показателей. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3% в сравнении с 2,7% в группе плацебо.
Повышение артериального давления
В клинических исследованиях при применении препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД, в среднем на 3 мм рт. ст. - систолического, на 1 мм рт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе (3,3% в группе плацебо). По данным пострегистрационных наблюдений артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и в некоторых случаях требовала применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
Нарушение функции печени
В клинических исследованиях у пациентов, получивших лечение препаратом Гилениа®, отмечалось повышение активности "печеночных" трансаминаз (преимущественно, АЛТ). При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0% случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ в ≥3 раза выше ВГН и в 1,8% случаев - в ≥5 ВГН по сравнению с группой плацебо, где данные показатели составили 1,9% и 0,9% соответственно. В большинстве случаев повышение активности АЛТ наблюдается в течение первых 6-9 месяцев терапии. У некоторых пациентов повторное повышение активности АЛТ отмечалось после возобновления терапии финголимодом.
Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема препарата. У небольшого количества пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5 ВГН, продолжавших лечение препаратом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно через 5 месяцев терапии,
Лимфомы
По данным клинических и пострегистрационных исследовании, у пациентов, получавших препарат Гилениа®, отмечалось развитие лимфом, как В-клеточных, так и Т-клеточных. Частота развития лимфом составляет 3 случая на 10000 человеко-лет (против 1,9 случаев на 10000 человеко-лет в общей популяции).
В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококковых инфекции, в том числе изолированные случаи развития криптококкового менингита.
Гемофагоцитарный синдром
В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром - состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний.
Передозировка
Здоровые добровольцы удовлетворительно переносили однократный прием препарата в дозе 40 мг (доза в 80 раз превышающая суточную рекомендуемую), при этом у 5 из 6 добровольцев была выявлена незначительная обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ощущением легкого стеснения в грудной клетке или чувством дискомфорта.
Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщении о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.
В случае передозировки при приеме первой дозы препарата Гилениа® важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 часов после первого приема ЧСС составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степенен АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.
Финголимод может вызывать развитие брадикардии. Снижение ЧСС обычно отмечается в течение одного часа после приема первой дозы и достигает максимума в течение 6 часов. Имеются сообщения о замедлении атриовентрикулярного проведения и отдельные сообщении о преходящих случаях АВ-блокады со спонтанным разрешением.
В случае передозировки при приеме первой дозы препарата Гилениа® важно выявить проявления брадикардии, при этом может потребоваться проведение мониторинга до утра следующего дня. Необходимо регулярно измерять частоту сердечных сокращений и АД, а также проводить ЭКГ. Если через 6 часов после первого приема ЧСС составляет <45 уд/мин или проявились ЭКГ-признаки II и выше степенен АВ-блокады, или QT-интервал составил ≥500 мсек, то следует продлить мониторинг в течение ночи до исчезновения признаков нарушения сердечного ритма. При возникновении АВ-блокады III степени в любое время суток необходимо обеспечить мониторирование в течение ночи. Финголимод не удаляется из организма посредством диализа и плазмафереза.
Способ применения и дозы
Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Гилениа® принимают в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Рекомендации по замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа® представлены в разделе "Особые указания".
После приема первой дозы препарата Гилениа® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.
При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нaрушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приема второй дозы препарата Гилениа® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после приема первой дозы препарата.
Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:
- если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарат: составляет <45 уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
- при выявлении впервые возникшей АВ-блокады 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;
- если интервал QТс на ЭКГ составляет ≥500 мсек.
При возобновлении терапии препаратом Гилениа® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:
- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Гилениа® пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности "печеночных" трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности "печеночных" трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 2 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности "печеночных" трансаминаз ≥5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности "печеночных" ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.
Применение препарата Гилениа® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты старше 65лет
Коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.
Сахарный диабет
Исследований по применению препарата Гилениа® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты младше 18 лет
Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего приема препарата Гилениа®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Рекомендуемая доза препарата составляет одна капсула 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. В случае пропуска приема, на следующий день препарат Гилениа® принимают в обычное время. Препарат предназначен для длительного лечения.
Рекомендации по замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа® представлены в разделе "Особые указания".
После приема первой дозы препарата Гилениа® всем пациентам следует проводить наблюдение в течение 6 часов, включающее: измерение частоты сердечных сокращений и артериального давления (АД) каждый час, а также электрокардиографию (ЭКГ) до начала лечения препаратом и через 6 часов после приема первой дозы препарата с целью как можно ранней диагностики возможных проявлений брадиаритмии.
При развитии брадиаритмии на фоне начала терапии препаратом при необходимости должны быть проведены соответствующие мероприятия с целью коррекции данного нaрушения, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного состояния. При необходимости проведения лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы наблюдение за пациентом необходимо продлить в условиях стационара по меньшей мере до утра следующего дня. После приема второй дозы препарата Гилениа® у таких пациентов необходимо повторить все мероприятия, как и после приема первой дозы препарата.
Дополнительное наблюдение вплоть до разрешения состояния также требуется в следующих случаях:
- если частота сердечных сокращений через 6 часов после первого приема препарат: составляет <45 уд/мин или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
- при выявлении впервые возникшей АВ-блокады 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после первого приема препарата;
- если интервал QТс на ЭКГ составляет ≥500 мсек.
При возобновлении терапии препаратом Гилениа® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:
- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.
Нарушение функции печени
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Лечение препаратом Гилениа® пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует проводить с осторожностью. Рекомендован контроль активности "печеночных" трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности "печеночных" трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 2 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности "печеночных" трансаминаз ≥5 верхней границы нормы (ВГН) требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести определение активности "печеночных" ферментов. При выявлении поражения печени лечение препаратом следует прекратить.
Применение препарата Гилениа® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано.
Пациенты старше 65лет
Коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не требуется, однако лечение следует проводить с осторожностью в связи с отсутствием клинического опыта применения препарата у пациентов старше 65 лет.
Сахарный диабет
Исследований по применению препарата Гилениа® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
Нарушение функции почек
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
Пациенты младше 18 лет
Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Прекращение лечения препаратом
При прекращении лечения препаратом необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего приема препарата Гилениа®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа® возможно дополнительное угнетающее воздействие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Противопоказания
Выявленный иммунодефицитный синдром.
Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.
Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез). Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпроментированных пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или в прошлом.
Активные фазы тяжелых инфекций, хронических инфекций (гепатиты, туберкулез). Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе, за исключением базально-клеточного рака кожи.
Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Гиперчувствительность к финголимоду или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период грудного вскармливания.
Эффективность и безопасность применения препарата Гилениа® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Меры предосторожности
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов в возрасте ≥ 65 лет (ограниченное количество данных по применению), пациентов с сахарным диабетом (риск развития макулярного отека), а также при наличии увеита в анамнезе.
Брадиаритмия
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени тина Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа® приводит к снижению частоты сердечных, сокращении (ЧСС) и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.
Брадиаритмия
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени тина Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа® приводит к снижению частоты сердечных, сокращении (ЧСС) и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории необходима консультация кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое, менее 55 ударов в минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.
Особые указания
Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки различных популяций лимфоцитов у пациентов, получающих лечение препаратом. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Перед началом терапии препаратом следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии.
Инфекции
Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекции, во время лечения препаратом Гилениа® у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развитии инфекции. Пациентов, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции,
При развитии тяжелых инфекции на фоне терапии лечение препаратом Гилениа® необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом Гилениа® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск.
В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.
Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. При необходимости вакцинация проводится за 1 месяц до начала терапии для профилактики по поствакцинальных осложнений.
Макулярный отек
Поскольку на фоне терапии препаратом Гилениа® возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Гилениа® .
При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом Гилениа® не изучался. Возобновлять лечение препаратом Гилсниа® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.
Сахарный диабет
Исследований по применению препарата Гилениа® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
Брадиаритмия
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа® приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 ударов к минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.
После приема первой дозы препарата Гилениа® рекомендовано наблюдение за пациентом в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадиаритмии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приема препарата и в течение 6-часового периода мониторинга.
При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приема второй дозы препарата Гилениа®.
Дополнительное наблюдение также требуется и следующих случаях:
- если ЧСС через 6 часов после приема препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
- при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приема препарата;
- если интервал QTc по ЭКГ составляет >500 мсек.
При возобновлении терапии препаратом Гилениа® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:
- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.
Целесообразно избегать применения препарата Гилениа® у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT.
Решение о применении препарата Гилениа® у пациентов с рецидивирующими синкопальными состояниями или симптоматической брадикардией должно быть основано на оценке соотношения польза-риск.
Всем пациентам необходимо провести ЭКГ-исследование до начала терапии препаратом Гилениа® и в конце 6-часового периода мониторинга.
Интервал QT
При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в покое отмечалось удлинение интервала QTcl (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90% (ДИ <13,0 мс). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcl от дозы препарата и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.
Повышение артериального давления
В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД в среднем на 3 мм рт. ст. - систолического, на 1 мм pт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,1% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе (3,8% в группе плацебо). По данным пострегистрационного наблюдения артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и может потребовать применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
Синдром обратимой задней энцефалопатии
В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении препарата Гилениа® в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Гилениа® следует прекратить.
Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания
При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа®, следует принимать по внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания.
Интерферон-бета и глатирамера ацетат
У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета, глатирамера ацетатом или диметилфумаратом, при хорошей переносимости (отсутствие цитопении), лечение препаратом Гилениа® может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.
Натализумаб и терифлуномид
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение препаратом Гилениа® из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему.
Как правило, для полного выведения натализумаба требуется два-три месяца с момент прекращения терапии.
Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное, и может занимать от нескольких месяцев до двух лет без проведения процедуры ускоренного выведения.
Алемтузумаб
В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом, применение препарата Гилениа® после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.
Прекращение лечения финголимодом
После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Гилениа®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа® возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Нарушения функции печени
Рекомендован контроль активности "печеночных" трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности "печеночных" трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности "печеночных" трансаминаз ≥5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести исследование активности "печеночных" ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата.
Дыхательная система
Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.
Инфекции
Поскольку при применении препарата возможно повышение риска развития инфекции, во время лечения препаратом Гилениа® у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2-х месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развитии инфекции. Пациентов, получающих терапию препаратом, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции,
При развитии тяжелых инфекции на фоне терапии лечение препаратом Гилениа® необходимо прекратить. Возобновлять лечение препаратом Гилениа® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск.
В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния, следует провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует начать соответствующее лечение.
Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. При необходимости вакцинация проводится за 1 месяц до начала терапии для профилактики по поствакцинальных осложнений.
Макулярный отек
Поскольку на фоне терапии препаратом Гилениа® возможно развитие отека макулы в первые 3-4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с РРС и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Гилениа® .
При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне терапии препаратом, необходимо провести осмотр глазного дна, особенно макулярной области. В случае развития отека макулы лечение препаратом следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом Гилениа® не изучался. Возобновлять лечение препаратом Гилсниа® следует, только если польза от терапии превышает возможный риск для пациента.
Сахарный диабет
Исследований по применению препарата Гилениа® у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у данной категории пациентов из-за риска развития макулярного отека, для исключения развития которого требуется регулярно проводить офтальмологический контроль.
Брадиаритмия
В связи с риском развития серьезных нарушений ритма препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц II или выше, синдромом слабости синусового узла или синоатриальной блокадой. Поскольку выраженная брадикардия может плохо переноситься пациентами с ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда в анамнезе, хронической сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, цереброваскулярными заболеваниями, неконтролируемым повышением артериального давления или тяжелым нелеченым синдромом апноэ во сне, препарат Гилениа® не следует применять у таких пациентов. Поскольку применение препарата Гилениа® приводит к снижению частоты сердечных сокращений и, таким образом, к удлинению интервала QT, препарат Гилениа® не следует применять у пациентов с существенным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (женщины) или > 450 мс (мужчины)). При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, возможно до утра следующего дня.
Также следует соблюдать осторожность у пациентов с низкой ЧСС в покое - менее 55 ударов к минуту (низкая ЧСС, не связанная с нарушениями функции сердца), при одновременном применении β-адреноблокаторов, с обмороком в анамнезе.
После приема первой дозы препарата Гилениа® рекомендовано наблюдение за пациентом в течение 6 часов, включающее измерение ЧСС и АД каждый час, для исключения проявлений брадиаритмии. Всем пациентам следует провести ЭКГ-исследование до начала приема препарата и в течение 6-часового периода мониторинга.
При развитии брадиаритмии на фоне терапии препаратом при необходимости должны быть начаты соответствующие мероприятия, обеспечено наблюдение за пациентом вплоть до купирования данного нарушения. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение по меньшей мере до утра следующего дня и повторить обследование после приема второй дозы препарата Гилениа®.
Дополнительное наблюдение также требуется и следующих случаях:
- если ЧСС через 6 часов после приема препарата составляет <45 уд/мин, или составляет наименьшее значение за весь период наблюдения;
- при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 часов после приема препарата;
- если интервал QTc по ЭКГ составляет >500 мсек.
При возобновлении терапии препаратом Гилениа® необходимо проведение мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы, как и после приема первой дозы, в случае перерыва терапии:
- хотя бы на 1 день в течение первых 2-х недель терапии;
- более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;
- более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца.
Целесообразно избегать применения препарата Гилениа® у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, в частности гипокалиемией, гипомагниемией или врожденным удлинением интервала QT.
Решение о применении препарата Гилениа® у пациентов с рецидивирующими синкопальными состояниями или симптоматической брадикардией должно быть основано на оценке соотношения польза-риск.
Всем пациентам необходимо провести ЭКГ-исследование до начала терапии препаратом Гилениа® и в конце 6-часового периода мониторинга.
Интервал QT
При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг в покое отмечалось удлинение интервала QTcl (корректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных индивидуального пациента) до 90% (ДИ <13,0 мс). Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcl от дозы препарата и длительности терапии. Следует избегать применения препаратов, удлиняющих интервал QTc, у пациентов с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.
Повышение артериального давления
В клинических исследованиях применение препарата в дозе 0,5 мг у пациентов с РРС отмечалось небольшое повышение АД в среднем на 3 мм рт. ст. - систолического, на 1 мм pт. ст. - диастолического. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,1% пациентов, получавших препарат Гилениа® в рекомендуемой дозе (3,8% в группе плацебо). По данным пострегистрационного наблюдения артериальная гипертензия отмечалась в течение первого месяца лечения и может потребовать применения гипотензивных средств или прерывания лечения.
Синдром обратимой задней энцефалопатии
В клинических и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении препарата Гилениа® в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, сопровождающаяся тошнотой и рвотой, нарушением сознания, расстройством зрения и судорогами. Состояние, как правило, обратимо, но может привести к ишемическому или геморрагическому инсульту, поэтому запоздалая диагностика и отсрочка начала коррекции состояния может привести к неврологическим последствиям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Гилениа® следует прекратить.
Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания
При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Гилениа®, следует принимать по внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания.
Интерферон-бета и глатирамера ацетат
У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном-бета, глатирамера ацетатом или диметилфумаратом, при хорошей переносимости (отсутствие цитопении), лечение препаратом Гилениа® может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов.
Натализумаб и терифлуномид
В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба и терифлуномида следует соблюдать осторожность при смене терапии данными препаратами на лечение препаратом Гилениа® из-за риска развития суммарного угнетающего воздействия на иммунную систему.
Как правило, для полного выведения натализумаба требуется два-три месяца с момент прекращения терапии.
Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное, и может занимать от нескольких месяцев до двух лет без проведения процедуры ускоренного выведения.
Алемтузумаб
В связи с механизмом действия алемтузумаба и его иммунодепрессивным эффектом, применение препарата Гилениа® после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента.
Прекращение лечения финголимодом
После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после последнего применения препарата Гилениа®. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1-2 месяцев после прекращения приема препарата Гилениа® возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом.
Нарушения функции печени
Рекомендован контроль активности "печеночных" трансаминаз на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности "печеночных" трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения, а затем периодически. Повышение активности "печеночных" трансаминаз ≥5 ВГН требует более частого биохимического исследования сыворотки крови, включая определение концентрации билирубина и щелочной фосфатазы. При появлении симптомов, позволяющих предположить нарушение функции печени (рвота и тошнота неизвестной этиологии, желтуха, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия, темный цвет мочи) необходимо провести исследование активности "печеночных" ферментов, и при выявлении поражения печени, прекратить прием препарата.
Дыхательная система
Пациентам с подозрением на развитие нарушения со стороны дыхательной системы рекомендуется проведение спирометрии.
Применение при беременности и в период лактации
Перед началом лечения препаратом Гилениа® врачу следует проинформировать женщин детородного возраста о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение 2-3 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода.
Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.
При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы человека, данные по применению препарата во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод. но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения препарата Гилениа® у пациентов данной категории.
Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.
В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.
Необходимо исключить беременность до начала лечения финголимодом. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата, терапию необходимо отменить. Доступные данные позволяют предположить, что применение препарата у мужчин не ассоциировано с увеличением риска развития токсических эффектов в отношении плода. Согласно результатам экспериментальных исследований, отрицательное действие финголимода на фертильность маловероятно.
При применении препарата в экспериментальных исследованиях была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, особенно незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того рецепторы сфингозин-1-фосфата, на которые воздействует финголимод, вовлечены в процесс формирования сосудов во время эмбриогенеза. В настоящее время нет данных о влиянии финголимода на формирование сердечно-сосудистой системы человека, данные по применению препарата во время беременности крайне ограничены. В клинических исследованиях сообщалось о 20 случаях беременности у пациенток, получавших финголимод. но эти данные недостаточны для оценки безопасности применения препарата Гилениа® у пациентов данной категории.
Нет данных о влиянии финголимода на родовую деятельность и исход родов.
В экспериментальных исследованиях финголимод выделялся с молоком лактирующих животных. Учитывая теоретическую возможность развития нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко женщин, принимающих финголимод, следует прекратить грудное вскармливание или отменить препарат.
Показания к применению
Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.
Фармакокинетика
Фармакологически активным метаболитом является (S)-энантиомер финголимодфосфата.
Абсорбция
При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax, 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (I раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.
Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") финголимода или финголимодфосфата.
Распределение
Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.
Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии препарат Гилениа® в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза 0,5 мг).
Биотрансформация
У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.
После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно I месяца) неизмененный финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%)).
Выведение
Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2 ) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.
После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.
Фармакокинетика в отдельных случаях
Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.
Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Сmaх и AUC финголимода на 32% и 34%, на 25% и 14% - финголимодфосфата.
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени - увеличивается па 49-50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmax финголимодфосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациенток не требуется.
Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Абсорбция
При приеме внутрь абсорбируется ≥85% дозы. Абсорбция финголимода происходит медленно (время достижения максимальной концентрации в плазме крови, tmax, 12-16 ч). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 93%. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 месяцев регулярного приема препарата (I раз в сутки). Равновесная концентрация финголимода приблизительно в 10 раз выше, чем его концентрация после первого приема. После многократного приема 0,5 мг 1 раз в сутки концентрации финголимода и финголимодфосфата повышаются, вероятно, пропорционально дозе.
Пища не влияет на максимальную концентрацию (Сmах) или экспозицию (AUC - площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") финголимода или финголимодфосфата.
Распределение
Финголимод значительно распределяется в эритроцитах (фракция финголимода в клетках крови 86%). Финголимодфосфат имеет меньшую способность проникать в клетки крови (фракция в клетках крови <17%). Финголимод и финголимодфосфат в высокой степени связываются с белками плазмы крови (>99%). Связь финголимода и финголимодфосфата с белками плазмы крови не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек или печени.
Финголимод в значительной степени распределяется в тканях организма (объем распределения около 1200±260 л). Финголимод проникает в головной мозг, что было показано в клиническом исследовании у здоровых добровольцев. В исследовании у 13 добровольцев с ремитирующим рассеянным склерозом, получившим в равновесном состоянии препарат Гилениа® в дозе 0,5 мг, количество финголимода (или финголимодфосфата) в семенной жидкости оказалось в 10000 раз ниже, чем исходная доза 0,5 мг).
Биотрансформация
У человека биотрансформация финголимода происходит в результате обратимого стереоселективного фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимодфосфата, и за счет окислительной биотрансформации, главным образом, изоферментом CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами CYP4F, с последующей деградацией аналогично жирным кислотам до неактивного метаболита с формированием фармакологически неактивных неполярных аналогов финголимодцерамида.
После однократного приема внутрь в плазме крови определялись (в течение приблизительно I месяца) неизмененный финголимод (23,3%), финголимодфосфат (10,3%), неактивные метаболиты (М3 - кислый карбоксильный метаболит (8,3%), конъюгаты метаболитов с церамидом М29 (8,9%) и М30 (7,3%)).
Выведение
Плазменный клиренс финголимода 6,3±2,3 л/ч, средний кажущийся период полувыведения (Т1/2 ) - 6-9 дней. Снижение концентраций финголимода и финголимодфосфата в плазме крови в терминальной стадии происходит параллельно, что приводит к сходному периоду полувыведения.
После приема внутрь около 81% дозы выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Неизмененный финголимод и финголимодфосфат не выводятся почками, но являются основными соединениями в кале (количество каждого <2,5% от дозы). В течение 1 месяца выводится около 89% дозы препарата.
Фармакокинетика в отдельных случаях
Пол и этническая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетику финголимода и финголимодфосфата.
Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению Сmaх и AUC финголимода на 32% и 34%, на 25% и 14% - финголимодфосфата.
Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) приводит к повышению AUC финголимода на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести период полувыведения остается неизменным, с нарушением средней и тяжелой степени - увеличивается па 49-50%. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) Сmax финголимодфосфата снижалась на 22%, a AUC увеличивалась на 38%. У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести фармакокинетика финголимодфосфата не оценивалась. Механизм элиминации финголимода и результаты популяционных фармакокинетических исследований позволяют предположить, что коррекции дозы препарата у пожилых пациенток не требуется.
Клинический опыт применения финголимода у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Фармакологическое действие
Финголимод модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1P-рецептаров). Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита финголимодфосфата. В наномолярных концентрациях финголимодфосфат связывается с S1P-рецепторами 1, 3, и 4 г шов па поверхности лимфоцитов и быстро проникает в центральную нервную систему (ЦНС) через гематоэнцефалический барьер, связываясь с SlP-рецепторами 1, 3, и 5 типов на поверхности нейронов. Связываясь с S1Р-рецепторами лимфоцитов, финголимодфосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, что приводит к перераспределению лимфоцитов в организме, при этом не происходит уменьшения общего количества лимфоцитов.
Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Thl7, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.
В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.
При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности, EDSS, 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).
Перераспределение лимфоцитов приводит к снижению лимфоцитарной инфильтрации ЦНС, в т.ч. воспалительными клетками Thl7, уменьшению выраженности воспаления и степени повреждения нервной ткани.
В течение 4-6 часов после однократного приема препарата в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в крови снижается приблизительно до 75% от исходного значения. При длительном ежедневном применении препарата количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-х недель, достигая минимального показателя 500 клеток/мкл или приблизительно 30% от исходного значения. У 18% пациентов отмечалось (по крайней мере, однократное) снижение количества лимфоцитов ниже 200 клеток/мкл. При регулярном приеме препарата снижение количества лимфоцитов сохранялось. Поскольку большинство Т- и В-лимфоцитов постоянно проходят через лимфоидные органы, влияние финголимода на эти клетки выражено в наибольшей степени. Однако около 15-20% Т-лимфоцитов, являющихся эффекторными клетками памяти и играющими важную роль в периферическом иммунном контроле, не проходят через лимфоидные органы и не подвержены воздействию финголимода.
В течение нескольких дней после прекращения приема препарата в крови отмечается повышение количества лимфоцитов. Нормализация количества лимфоцитов происходит через 1-2 месяца после прекращения лечения. Постоянный прием финголимода приводит к небольшому снижению количества нейтрофилов приблизительно до 80% от исходного показателя. Моноциты не подвержены воздействию финголимода.
При применении у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (средний балл по шкале инвалидности, EDSS, 2,0) финголимод в дозе 0,5 мг снижал частоту клинических обострений болезни на 54%. При приеме препарата у 70% пациентов отмечалась стабильная ремиссия в течение 2-х лет (по сравнению с 45,6% в группе плацебо). Финголимод достоверно снижал риск прогрессирования нетрудоспособности. При применении препарата достоверно увеличивалось время до наступления 3-месячного и 6-месячного периода подтвержденного прогрессирования нетрудоспособности (оцениваемого как повышение оценки по шкале EDSS от исходных показателей) по сравнению с плацебо. Результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом на фоне лечения финголимодом подтверждают значительное снижение активности течения заболевания (интенсивности воспалительного процесса в ЦНС, размеров и количества очагов демиелинизации).
Описание товара
Капсулы 0,5 мг - твердые желатиновые капсулы No 3 с белым непрозрачным корпусом и ярко желтой непрозрачной крышечкой, с напечатанным черными чернилами ”FTY 0,5 mg” на крышечке и двумя радиальными полосами, напечатанными на корпусе желтыми чернилами.
Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
Содержимое капсул - белый или почти белый порошок.
Срок годности
2 года.
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Форма выпуска
Капсулы, 0,5 мг.
Упаковка:
По 14 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ.
По 2 блистеров по 14 капсул (календарная упаковка) вместе с инструкцией помещают в картонную пачку.
Упаковка:
По 14 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ.
По 2 блистеров по 14 капсул (календарная упаковка) вместе с инструкцией помещают в картонную пачку.
Характеристики
- Фармакологическая группа АТС (код) L04AA27
- Лекарственная форма: Капсулы
- Международное Непатентованное Наименование Финголимод
- Международное Непатентованное Наименование на латинице Fingolimod
- Нозологическая классификация МКБ-10 (код) G35
- Нозологическая классификация МКБ-10 (название) Рассеянный склероз
- Способ введения лекарственного средства 194005
- Срок годности базовый (в месяцах) 24
- Термолабильный препарат нет
- Торговое название Гилениа
- Торговое название на латинице Gilenia
- Страна производства: Швейцария
- Фармакологическая группа АТС (название) Финголимод
- Количество в упаковке 28
- Заболевания: Рассеянный склероз
- Содержание действующего вещества (мг) 0.5 мг
- Отпуск из аптек По рецепту
- Товарная категория в каталоге
- Сплит Нет
- Бренд латиница Gilenia
- Целевой возраст Средний
- Беречь от детей Да
- Наименование товара Гилениа капсулы 0,5мг №28
- Производитель: NOVARTIS PHARMA AG
- Вид средства Лекарственный препарат
- Минимальный возраст от, мес 216
- Бренд Гилениа
- Вид упаковки Пачка картонная
Наличие в аптеках
Отзывы о товаре
Отзывов пока нет
Оставьте отзыв первым!
Сопутствующие товары
65.5 Руб.
Нет в наличии
577 Руб.
Нет в наличии
497 Руб.
Нет в наличии
92 Руб.
Нет в наличии
482 Руб.
Нет в наличии
Щедрость природы опалиховый чайный напиток ф/п 2г №20
Производитель:
Красногорский з-д ЛРС Нет в наличии
246 Руб.
Нет в наличии
201 Руб.
Нет в наличии
275 Руб.
Нет в наличии
- Идеи для подарков
- Лекарственные препараты
- Литература
- БАД
- Витамины
- Медицинские принадлежности
- Аптечки, контейнеры для лекарств, таблетницы
- Бахилы
- Беруши
- Грелки, компрессы, пузыри для льда
- Инструменты и изделия медицинские
- Банки медицинские
- Зонды, шприц Жане
- Катетеры урологические
- Круг подкладной резиновый
- Наборы гинекологические
- Напальчники, прочие изделия
- Пессарии, маточные кольца
- Пинцеты, скальпели, зажимы
- Спринцовки, кружка Эсмарха
- Часы песочные
- Шовный материал, сетки, полоски
- Шпатели, палочки, пипетки
- Шприцы, катетеры, системы для инфузий
- Контейнеры для биоматериала
- Кислородные подушки и баллончики
- Лечебная одежда
- Пояса для похудения
- Маски медицинские, одежда
- Материалы для УЗИ, ЭКГ
- Ортопедия
- Перевязочные материалы
- Перчатки медицинские
- Уход за больными
- Дезинфекция помещений
- Калоприемники, кресла-туалеты
- Клеенки, простыни
- Косметические средства
- Лечебное питание
- Матрасы противопролежневые, круги подкладные
- Мочеприемники
- Подгузники и пеленки для взрослых
- Пояса послеоперационные, бандажи
- Прокладки и вкладыши при недержании мочи
- Салфетки влажные, полотенца
- Стаканы для приема лекарств, поильники
- Судно для лежачих больных
- Шприцы, катетеры, системы для инфузий
- Медицинские приборы
- Аппликаторы, массажеры
- Измерение артериального давления
- Измерение массы тела
- Измерение сахара в крови
- Измерение температуры тела
- Ингаляторы, распылители, маски
- Приборы в косметологии
- Приборы для дома
- Приборы для физио и магнитотерапии
- Слуховые аппараты
- Тесты экспресс-диагностики
- Тренажеры, шагомеры
- Фонендоскопы и стетоскопы
- Электронные сигареты
- Диета, питание, напитки
- Контрацепция и планирование семьи
- Все для мамы и малыша
- Гигиена и косметика
- Все для бритья
- Все для депиляции
- Ванная и душ
- Гигиенические принадлежности
- Дезодоранты
- Женская гигиена
- Прокладки и вкладыши при недержании
- Солнцезащитные средства и загар
- Уход за волосами
- Уход за лицом
- Глина для лица
- Декоративная косметика
- Кремы, гели
- Лосьоны очищающие
- Маски для лица
- Мицеллярная и термальная вода
- Пилинги и скрабы
- Спреи для лица
- Средства для бровей и ресниц
- Средства для снятия макияжа
- Средства для умывания
- Сыворотки, концентраты, эмульсии
- Тоники и молочко для лица
- Уход за губами
- Уход за кожей вокруг глаз
- Филлеры
- Уход за полостью рта
- Уход за телом
- Уход за руками, ногами, ногтями
- Защита от насекомых
- Оптика, контактная коррекция
- Скидки